Наднирники — це невеликі залози, розташовані над верхніми полюсами обох нирок. Незважаючи на свій невеликий розмір (кожна залоза важить приблизно 4-5 грамів), вони відіграють критично важливу роль у підтримці гомеостазу організму. Кора наднирників виробляє три основні групи гормонів: глюкокортикоїди (в першу чергу кортизол), мінералокортикоїди (альдостерон) та андрогени. При хворобі Аддісона порушується виробництво всіх цих гормонів, що призводить до розвитку характерного симптомокомплексу.

Розповсюдженість хвороби Аддісона становить приблизно 4-11 випадків на 100 000 населення в розвинених країнах, причому захворювання може розвинутися в будь-якому віці, хоча найчастіше діагностується у віці від 30 до 50 років. Жінки хворіють дещо частіше за чоловіків. У зв’язку з поліпшенням діагностичних можливостей та підвищенням обізнаності лікарів кількість виявлених випадків захворювання поступово зростає.

Етіологія та патогенез

Причини розвитку хвороби Аддісона

Причини первинної наднирникової недостатності можна розділити на кілька основних категорій:

Аутоімунне ураження є найпоширенішою причиною хвороби Аддісона в розвинених країнах, складаючи 70-90% всіх випадків. При цьому імунна система організму помилково розпізнає клітини кори наднирників як чужорідні і виробляє антитіла проти них, в першу чергу проти ферменту 21-гідроксилази. Це призводить до поступового руйнування наднирникової тканини. Аутоімунний аддісоніт може бути ізольованим або входити до складу аутоімунних полігландулярних синдромів (АПС) 1 і 2 типів, коли одночасно уражаються декілька ендокринних залоз.

Туберкульоз наднирників історично був найчастішою причиною хвороби Аддісона і в країнах, що розвиваються, залишається провідним етіологічним фактором. Мікобактерії туберкульозу потрапляють у наднирники гематогенним шляхом, викликаючи утворення казеозних гранульом і поступове руйнування залозистої тканини. Зазвичай туберкульозне ураження наднирників є частиною дисемінованого туберкульозного процесу.

Інфекційні захворювання, крім туберкульозу, також можуть призводити до ураження наднирників. Це включає грибкові інфекції (гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз, бластомікоз), цитомегаловірусну інфекцію (особливо у пацієнтів з ВІЛ/СНІДом), сифіліс та інші системні інфекції.

Крововиливи в наднирники можуть виникати при синдромі Уотерхауса-Фрідеріксена (масивні двосторонні крововиливи при менінгококовій септицемії), тромбозі наднирникових вен, травмах, коагулопатіях, антифосфоліпідному синдромі або на тлі прийому антикоагулянтів.

Пухлинні процеси включають метастатичне ураження наднирників (найчастіше при раку легень, молочної залози, шлунка, меланомі), лімфоми, первинні пухлини наднирників.

Медикаментозні та токсичні ураження можуть виникати при тривалому прийомі деяких препаратів, що пригнічують синтез кортизолу (кетоконазол, етомідат, мітотан, аміноглютетимід), цитостатиків, а також при впливі токсичних речовин.

Генетичні захворювання включають адренолейкодистрофію (найпоширеніше Х-зчеплене захворювання, що поєднує наднирникову недостатність з неврологічними порушеннями), вроджену гіперплазію кори наднирників, сімейний глюкокортикоїдний дефіцит, синдром резистентності до АКТГ.

Патофізіологія

Клінічні прояви хвороби Аддісона зазвичай з’являються лише після руйнування 90% або більше тканини кори наднирників. До цього моменту компенсаторні механізми здатні підтримувати адекватну продукцію гормонів. Дефіцит кортизолу та альдостерону призводить до каскаду патологічних змін у різних органах і системах.

Недостатність кортизолу порушує вуглеводний обмін (знижується глюкогенез і підвищується чутливість до інсуліну, що може призводити до гіпоглікемії), білковий обмін (посилюється катаболізм білків), жировий обмін, водно-електролітний баланс. Кортизол також відіграє важливу роль у відповіді організму на стрес, підтримці судинного тонусу та модуляції імунної відповіді. Його дефіцит знижує стресостійкість організму та може призводити до артеріальної гіпотензії.

Дефіцит альдостерону призводить до втрати натрію та води із організму через нирки, затримки калію, що викликає дегідратацію, гіповолемію, гіпонатріємію, гіперкаліємію та метаболічний ацидоз. Це може призводити до артеріальної гіпотензії, ортостатичного колапсу та серцевих аритмій.

За принципом зворотного зв’язку, при зниженні рівня кортизолу в крові гіпофіз намагається стимулювати наднирники, продукуючи надмірну кількість адренокортикотропного гормону (АКТГ) та меланоцитстимулюючого гормону (МСГ). Саме підвищений рівень цих гормонів, які стимулюють меланоцити шкіри, призводить до характерної гіперпігментації, що спостерігається при хворобі Аддісона.

Клінічна картина

Основні симптоми

Хвороба Аддісона характеризується поступовим розвитком симптомів, які часто є неспецифічними на ранніх стадіях, що значно ускладнює своєчасну діагностику. Пацієнти можуть роками страждати від невиразних скарг, перш ніж буде встановлено правильний діагноз.

Загальна слабкість і втомлюваність є найбільш постійними симптомами, які відзначають практично всі пацієнти з хворобою Аддісона. Спочатку слабкість може бути помірною і виникати лише після фізичного навантаження, але з часом вона прогресує, стає постійною і може досягати такого ступеня, що пацієнт не здатний виконувати звичайну повсякденну діяльність. Характерною особливістю є те, що відпочинок не приносить значного полегшення.

Гіперпігментація шкіри та слизових оболонок є патогномонічним симптомом первинної наднирникової недостатності і зумовлена підвищеним рівнем АКТГ та МСГ. Шкіра набуває бронзового або коричнюватого відтінку, особливо виражена пігментація на відкритих ділянках тіла (обличчя, шия, руки), в місцях тертя одягом (комір, пояс), на шкірних складках (долонні лінії, ліктьові згини, навколососкові ділянки), на післяопераційних рубцях і в місцях старих травм. Характерна також пігментація слизових оболонок (ясна, внутрішня поверхня щік, язик, піхва). У деяких пацієнтів можуть з’являтися вітиліго — ділянки депігментації на тлі загальної гіперпігментації.

Зниження маси тіла відзначається у більшості пацієнтів і може досягати 5-15 кг. Втрата ваги зумовлена зниженням апетиту, порушенням засвоєння їжі, прискореним катаболізмом білків і втратою води.

Зниження апетиту супроводжується нудотою, яка може бути особливо вираженою вранці. Нудота і блювання можуть посилюватися при стресових ситуаціях. Багато пацієнтів відзначають незвичайну тягу до солоної їжі, що є компенсаторною реакцією на втрату натрію.

Артеріальна гіпотензія є характерною ознакою хвороби Аддісона. Систолічний артеріальний тиск зазвичай знижується до 110 мм рт. ст. і нижче. Особливо характерна ортостатична гіпотензія — різке зниження тиску при переході з горизонтального положення у вертикальне, що супроводжується запамороченням і може призводити до непритомності.

Гастроінтестинальні симптоми включають нудоту, блювання, діарею або запори, болі в животі без чіткої локалізації. Іноді ці симптоми можуть бути настільки вираженими, що імітують картину “гострого живота”, що призводить до діагностичних помилок.

Психоневрологічні розлади проявляються дратівливістю, емоційною лабільністю, депресією, зниженням концентрації уваги, порушеннями пам’яті. У тяжких випадках можуть розвиватися делірій, галюцинації, психози.

Гіпоглікемія може виникати, особливо натще або після фізичних навантажень, проявляючись тремором, пітливістю, серцебиттям, відчуттям голоду, порушенням свідомості.

У жінок через дефіцит надниркових андрогенів може зменшуватися лобкове та пахвове оволосіння, порушуватися менструальний цикл, знижуватися лібідо. У чоловіків також можливе зниження статевого потягу, хоча це менш виражено, оскільки основним джерелом андрогенів у них є яєчка.

Адисонічний криз

Адисонічний (аддісонівський) криз або гостра наднирникова недостатність є невідкладним станом, що загрожує життю і вимагає термінової медичної допомоги. Він може розвинутися у пацієнтів з недіагностованою хворобою Аддісона під впливом провокуючих факторів або у хворих, які вже отримують замісну терапію, при її неадекватності або раптовій відміні.

Провокуючі фактори адисонічного кризу включають:

• Інфекційні захворювання (ГРВІ, грип, пневмонія, гастроентерит)
• Хірургічні втручання та травми
• Психоемоційний стрес
• Дегідратація (блювання, діарея, надмірне потовиділення)
• Вагітність і пологи
• Прийом препаратів, що прискорюють метаболізм кортизолу
• Раптова відміна глюкокортикоїдної терапії
• Крововиливи в наднирники

Клінічна картина адисонічного кризу характеризується швидким прогресуванням та важкістю стану:

• Різке посилення слабкості аж до адинамії
• Виражена нудота і невпинне блювання
• Профузна діарея
• Сильний біль у животі, попереку, нижніх кінцівках (через електролітні порушення та судинні спазми)
• Дегідратація з сухістю шкіри та слизових оболонок
• Прогресуюче зниження артеріального тиску аж до колапсу та шоку
• Тахікардія
• Порушення свідомості (сплутаність, делірій, кома)
• Гіпертермія або гіпотермія
• Судоми
• Ціаноз, холодний липкий піт

Без термінового лікування адисонічний криз призводить до смерті протягом 24-48 годин через серцево-судинну недостатність, гіповолемічний шок та серцеві аритмії, зумовлені гіперкаліємією.

Діагностика

Лабораторна діагностика

Діагностика хвороби Аддісона базується на поєднанні клінічних проявів, результатів лабораторних досліджень та інструментальних методів обстеження.

Базові біохімічні показники можуть виявити:

• Гіпонатріємія (знижений рівень натрію в крові, зазвичай нижче 135 ммоль/л)
• Гіперкаліємія (підвищений рівень калію, часто вище 5,5 ммоль/л)
• Гіпоглікемія (знижений рівень глюкози, особливо натще)
• Підвищення рівня сечовини та креатиніну (преренальна азотемія через дегідратацію)
• Гіперкальціємія (у деяких випадках)
• Метаболічний ацидоз
• Підвищення рівня еозинофілів та лімфоцитів у загальному аналізі крові
• Нормохромна анемія

Гормональне обстеження є ключовим для діагностики:

Визначення рівня кортизолу в крові о 8 годині ранку (у пік добової секреції). Рівень кортизолу нижче 83 нмоль/л (3 мкг/дл) свідчить про наднирникову недостатність, вище 500 нмоль/л (18 мкг/дл) — практично виключає цей діагноз. Проміжні значення вимагають проведення стимуляційних тестів.

Проба з АКТГ (синактеном) є “золотим стандартом” діагностики первинної наднирникової недостатності. Існує два варіанти тесту:

• Короткий тест: внутрішньовенно або внутрішньом’язово вводиться 250 мкг синтетичного АКТГ (тетракозактиду). Вимірюється рівень кортизолу до введення, через 30 і 60 хвилин після. В нормі рівень кортизолу повинен перевищити 500-550 нмоль/л. При первинній надниркові недостатності навіть після стимуляції рівень кортизолу залишається низьким.
• Тривалий тест (використовується рідше): введення АКТГ протягом 24-48 годин для диференціальної діагностики первинної та вторинної наднирникової недостатності.

Визначення рівня АКТГ в плазмі крові. При первинній надниркові недостатності рівень АКТГ різко підвищений (зазвичай вище 200 пг/мл, часто перевищує 1000 пг/мл), тоді як при вторинній недостатності він знижений або в межах норми.

Визначення рівня реніну та альдостерону. Для первинної наднирникової недостатності характерне підвищення активності реніну плазми при зниженому рівні альдостерону.

Виявлення антитіл до 21-гідроксилази (найбільш специфічний маркер аутоімунного ураження наднирників), до інших компонентів наднирникових клітин допомагає встановити аутоімунну природу захворювання.

Інструментальна діагностика

Комп’ютерна томографія (КТ) наднирників є методом вибору для візуалізації структурних змін. При аутоімунному аддісоніті наднирники можуть бути зменшені в розмірах або не візуалізуватися. При туберкульозному ураженні виявляються збільшені наднирники, часто з ділянками кальцифікації. КТ також дозволяє виявити пухлини, крововиливи, метастази.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) може бути корисною для диференціальної діагностики та виявлення крововиливів у наднирники.

Рентгенографія органів грудної клітки проводиться для виключення туберкульозу легень при підозрі на туберкульозну етіологію захворювання.

Електрокардіографія (ЕКГ) може виявити ознаки гіперкаліємії (високі гострі зубці Т, розширення комплексу QRS, згладжений або відсутній зубець Р), брадикардію, зниження вольтажу.

Диференціальна діагностика

Хворобу Аддісона необхідно диференціювати з низкою станів:

Вторинна та третинна наднирникова недостатність розвивається при ураженні гіпофіза або гіпоталамуса. На відміну від первинної недостатності, при вторинній формі рівень АКТГ знижений або нормальний, відсутня гіперпігментація (оскільки немає підвищення АКТГ та МСГ), менш виражені електролітні порушення (оскільки секреція альдостерону зберігається, адже вона регулюється переважно ренін-ангіотензиновою системою, а не АКТГ).

Інші причини гіперпігментації — гемохроматоз, хронічні захворювання печінки, синдром Нельсона, синдром Пейтца-Єгерса, деякі ліки.

Хронічні інфекційні захворювання (туберкульоз, ВІЛ-інфекція) можуть давати схожу симптоматику втомлюваності, втрати ваги, гарячки.

Онкологічні захворювання також проявляються загальною слабкістю, втратою ваги, анорексією.

Психіатричні розлади (депресія, нервова анорексія) можуть імітувати деякі прояви хвороби Аддісона.

Гастроентерологічні захворювання (целіакія, хронічний ентерит, виразкова хвороба) — при наявності вираженої абдомінальної симптоматики.

Лікування

Замісна гормональна терапія

Основою лікування хвороби Аддісона є пожиттєва замісна гормональна терапія, спрямована на відновлення фізіологічного рівня гормонів кори наднирників. Правильно підібрана терапія дозволяє пацієнтам вести повноцінне життя з нормальною тривалістю.

Заміщення глюкокортикоїдів:

Гідрокортизон є препаратом вибору для замісної терапії, оскільки він є ідентичним природному кортизолу. Стандартна добова доза становить 15-25 мг, розділена на 2-3 прийоми. Найбільша доза (10-15 мг) приймається вранці одразу після пробудження (для імітації природного ранкового піку кортизолу), 5 мг — в обід, 2,5-5 мг — у ранній вечір (не пізніше 18:00, щоб не порушувати сон). Дозування підбирається індивідуально під контролем клінічного стану, маси тіла, артеріального тиску.

Альтернативні препарати — преднізолон (3-5 мг на добу в 1-2 прийоми) або дексаметазон (0,5-0,75 мг на добу в 1 прийом). Однак ці препарати мають триваліший період напіввиведення і не відтворюють нормальний циркадний ритм секреції кортизолу, тому застосовуються рідше.

Заміщення мінералокортикоїдів:

Флудрокортизон (Кортінефф) — синтетичний мінералокортикоїд, призначається в дозі 0,05-0,2 мг один раз на добу вранці. Доза підбирається під контролем артеріального тиску, електролітів крові (натрій, калій), активності реніну плазми. Ознаками адекватності терапії є нормальний артеріальний тиск (у тому числі при переході в ортостаз), нормальні рівні натрію та калію, нормальна або злегка підвищена активність реніну плазми.

Заміщення андрогенів:

У жінок при наявності симптомів андрогенного дефіциту (зниження лібідо, загального самопочуття, втрата лобкового та пахвового оволосіння) може розглядатися призначення дегідроепіандростерону (ДГЕА) в дозі 25-50 мг на добу. Однак це питання залишається дискусійним, оскільки не всі дослідження показують переваги такої терапії.

Корекція дози в особливих ситуаціях

При інтеркурентних захворюваннях (застуда, грип, гастроентерит тощо) необхідно подвоювати або потроювати дозу глюкокортикоїдів до зникнення симптомів. Пацієнти повинні бути навчені самостійно коригувати дози в таких ситуаціях.

При хірургічних втручаннях:

• Малі операції під місцевою анестезією — 25 мг гідрокортизону внутрішньовенно перед операцією
• Середні операції — 50-75 мг гідрокортизону внутрішньовенно перед операцією, потім 50 мг кожні 8 годин протягом 24 годин
• Великі операції — 100-150 мг гідрокортизону внутрішньовенно перед операцією, потім 50-100 мг кожні 8 годин протягом 2-3 днів з подальшим поступовим зниженням дози

При пологах необхідне парентеральне введення гідрокортизону 100 мг кожні 8 годин під час активних пологів і протягом 24 годин після народження дитини.

При фізичних і психоемоційних стресах може знадобитися тимчасове збільшення дози глюкокортикоїдів.

Лікування адисонічного кризу

Адисонічний криз вимагає невідкладної інтенсивної терапії в умовах реанімаційного відділення:

1. Негайне внутрішньовенне введення глюкокортикоїдів: гідрокортизон 100 мг внутрішньовенно струминно, потім 100 мг кожні 6-8 годин або краплинно 10 мг/год. У перші 24 години сумарна доза може досягати 300-400 мг. При таких високих дозах гідрокортизон має і достатню мінералокортикоїдну активність, тому флудрокортизон не потрібен.

2. Інфузійна терапія: енергійне внутрішньовенне введення ізотонічного розчину натрію хлориду (0,9%) 2-3 літри в перші години, загальний об’єм може досягати 5-6 літрів за добу. Після стабілізації стану — додавання 5% розчину глюкози для корекції гіпоглікемії.

3. Корекція електролітних порушень: обережна корекція гіперкаліємії (зазвичай нормалізується самостійно на тлі введення глюкокортикоїдів та інфузійної терапії), корекція гіпонатріємії.

4. Лікування провокуючого фактора: антибіотикотерапія при інфекціях, знеболювання при больовому синдромі тощо.

5. Підтримуюча терапія: моніторинг життєво важливих функцій, корекція артеріальної гіпотензії (при необхідності — вазопресори), оксигенотерапія.

Після стабілізації стану дозу гідрокортизону поступово знижують протягом 3-5 днів до підтримуючої, додають флудрокортизон, переходять на пероральний прийом препаратів.

Прогноз та якість життя

При своєчасній діагностиці та адекватній замісній терапії прогноз при хворобі Аддісона сприятливий. Тривалість та якість життя пацієнтів не відрізняється від загальної популяції. Однак це вимагає постійного прийому препаратів, регулярного медичного спостереження та здатності пацієнта коригувати дози в особливих ситуаціях.

Основні принципи спостереження:

• Регулярні візити до ендокринолога (кожні 6-12 місяців)
• Контроль маси тіла, артеріального тиску, загального самопочуття
• Періодичне визначення електролітів крові, активності реніну плазми
• Корекція доз препаратів при необхідності
• Навчання пацієнтів правилам самоконтролю та самодопомоги

Важливі рекомендації для пацієнтів:

• Носити медичну карту або браслет з інформацією про діагноз
• Мати при собі аварійний набір з ампулами гідрокортизону для внутрішньом’язового введення
• Завжди мати запас препаратів на 2-4 тижні
• Інформувати всіх медичних працівників про своє захворювання
• Уникати екстремальних фізичних та психоемоційних навантажень без відповідної корекції терапії
• Додатково вживати сіль при спекотній погоді або інтенсивній фізичній активності

Потенційні ускладнення нелікованої або недостатньо контрольованої хвороби Аддісона включають адисонічні кризи, які можуть бути фатальними. Також пацієнти мають підвищений ризик розвитку інших аутоімунних захворювань, особливо при наявності аутоімунних полігландулярних синдромів.

Висновок

Хвороба Аддісона залишається серйозним ендокринним захворюванням, що вимагає пильної уваги як з боку лікарів, так і самих пацієнтів. Ключовими моментами є рання діагностика, адекватна замісна терапія та навчання пацієнтів. Незважаючи на те, що захворювання є рідкісним, кожен лікар повинен пам’ятати про можливість його розвитку при наявності характерних симптомів, оскільки своєчасна діагностика може врятувати життя.

Сучасна медицина надає пацієнтам з хворобою Аддісона можливість вести повноцінне життя, працювати, створювати сім’ї, займатися спортом. Важливим є постійне удосконалення методів діагностики, розробка нових форм замісної терапії, що максимально наближені до фізіологічної секреції гормонів, та підвищення обізнаності як медичних працівників, так і широкої громадськості про це захворювання.