У 2022 році міжнародні медичні організації запропонували змінити назву захворювання на “дефіцит аргініну-вазопресину” (AVP deficiency) та “резистентність до аргініну-вазопресину” (AVP resistance), оскільки термін “діабет” створює плутанину з цукровим діабетом, що призводить до неправильного діагнозу та лікування. Однак у клінічній практиці термін “нецукровий діабет” продовжує широко використовуватися.

У цій статті ми детально розглянемо патофізіологію нецукрового діабету, його типи, причини розвитку, клінічні прояви, сучасні методи діагностики та лікування цього рідкісного захворювання.

Що таке антидіуретичний гормон (вазопресин)?

Щоб зрозуміти нецукровий діабет, необхідно спочатку розібратися в ролі антидіуретичного гормону.

Синтез та секреція АДГ:

Антидіуретичний гормон (АДГ), також відомий як вазопресин, — це пептидний гормон, що складається з 9 амінокислот. Він виробляється:

1. Супраоптичними та паравентрикулярними ядрами гіпоталамуса
2. Транспортується аксонами нейронів по супраоптико-гіпофізарному тракту
3. Накопичується в задній частці гіпофіза (нейрогіпофіз)
4. Вивільняється в кровообіг при потребі

Механізм дії АДГ:

Основна функція АДГ — регуляція водного балансу організму через утримання води в нирках.

Процес:

1. АДГ зв’язується з V2-рецепторами на головних клітинах збірних трубочок нефрона
2. Це активує каскад внутрішньоклітинних сигналів через циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ)
3. Відбувається транслокація аквапорину-2 (AQP-2) — водних каналів — до апікальної мембрани клітин
4. Аквапорини дозволяють реабсорбції води з первинної сечі назад у кровообіг
5. Результат: концентрована сеча з високою осмолярністю (>800 мОсм/кг) та зменшений об’єм

Регуляція секреції АДГ:

Вивільнення АДГ стимулюється:

• Підвищенням осмолярності плазми (>295 мОсм/кг) — головний стимул
• Зниженням об’єму крові (гіповолемія)
• Зниженням артеріального тиску
• Стресом, нудотою, болем
• Деякими медикаментами

Секреція пригнічується при:

• Зниженні осмолярності плазми (<280 мОсм/кг)
• Гіперволемії (надлишок рідини)
• Алкоголі (пригнічує АДГ)

Класифікація нецукрового діабету

Нецукровий діабет поділяється на два основні типи залежно від причини порушення водного балансу:

1. Центральний нецукровий діабет (ЦНД)

Синоніми: АВП-дефіцитний нецукровий діабет, нейрогенний нецукровий діабет, гіпоталамічний нецукровий діабет

Характеристика:

• Дефіцит секреції АДГ задньою часткою гіпофіза
• Може бути повним (відсутність АДГ) або частковим (знижена секреція)
• Нирки здорові та здатні реагувати на екзогенний АДГ

Механізм:

• Ураження гіпоталамуса або задньої частки гіпофіза
• Порушення синтезу, транспорту або вивільнення АДГ
• Нирки не отримують сигнал для концентрації сечі

2. Нирковий (нефрогенний) нецукровий діабет (ННД)

Синоніми: АВП-резистентний нецукровий діабет

Характеристика:

• Резистентність нирок до АДГ при нормальній або підвищеній його секреції
• Порушення на рівні V2-рецепторів або аквапорину-2 у нирках
• Може бути повним або частковим (часткова чутливість)

Механізм:

• Мутації генів V2-рецептора (AVPR2) або аквапорину-2 (AQP2)
• Набуте ураження ниркової тканини
• Лікарське пошкодження (найчастіше — літій)
• Нирки не можуть відповісти на сигнал АДГ

3. Рідкісні форми:

Гестаційний нецукровий діабет:

• Розвивається під час вагітності
• Плацента виробляє ензим вазопресиназу, що розщеплює АДГ
• Зазвичай зникає після пологів

Первинна полідипсія (діпсогенний діабет):

• Надмірне вживання рідини через порушення центру спраги в гіпоталамусі
• АДГ пригнічується через низьку осмолярність плазми
• Не є справжнім нецукровим діабетом

Причини центрального нецукрового діабету

Набуті причини (найчастіші):

1. Травма голови та нейрохірургія:

• До 36% випадків ЦНД
• Черепно-мозкова травма (ЧМТ)
• Транссфеноїдальна хірургія гіпофіза (найчастіша причина)
• Краніотомія, особливо в ділянці гіпоталамуса

Трифазна реакція після операції на гіпофізі:

1. Фаза 1 (перші 1-2 дні): Гостра недостатність АДГ через аксональний шок → ЦНД
2. Фаза 2 (2-14 днів): Некон троньоване вивільнення АДГ з пошкоджених нейронів → синдром неадекватної секреції АДГ (СНСАДГ) з ризиком гіпонатріємії
3. Фаза 3 (після 2 тижнів): Перманентний ЦНД після виснаження запасів АДГ

2. Пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки:

• Краніофарінгіоми (найчастіше у дітей)
• Аденоми гіпофіза
• Герміноми, менінгіоми
• Метастази (рак легень, молочної залози, меланома)

3. Інфільтративні захворювання:

• Саркоїдоз — гранулематозне запалення
• Гістіоцитоз з клітин Лангерганса (у дітей)
• Лімфоцитарний гіпофізит

4. Інфекції:

• Менінгіт, енцефаліт (бактеріальний, вірусний, грибковий)
• Туберкульоз
• Токсоплазмоз

5. Судинні порушення:

• Аневризма або розрив передньої сполучної артерії мозку (може призвести до адипсичного ЦНД — без відчуття спраги)
• Синдром Шіена (некроз гіпофіза після масивної післяпологової кровотечі)
• Ішемічний або геморагічний інсульт

6. Променева терапія:

• Опромінення голови при лікуванні пухлин мозку

7. Аутоімунний гіпофізит:

• Лімфоцитарний нейрогіпофізит

Спадкові причини:

Аутосомно-домінантний сімейний ЦНД:

• Мутації гена AVP (аргінін-вазопресин-нейрофізин II)
• Виявлено понад 55 різних мутацій
• Дефектний прогормон накопичується в ендоплазматичному ретикулумі → загибель нейронів
• Зазвичай проявляється до 10 років, але може дебютувати від немовлячого віку до дорослого
• Прогресуюча недостатність АДГ

Ідіопатичний ЦНД:

• До 30-50% випадків без встановленої причини
• Можливий автоімунний механізм (антитіла до АДГ-секретуючих клітин)
• Діагноз виключення після ретельного обстеження

Причини ниркового (нефрогенного) нецукрового діабету

Набуті причини (найчастіші):

1. Лікарські препарати:

Літій (найчастіша причина ННД):

• Використовується для лікування біполярного розладу
• 40-55% пацієнтів на терапії літієм розвивають ННД
• Може виникнути вже через 8 тижнів після початку лікування
• Механізм: літій знижує експресію аквапорину-2, порушує внутрішньоклітинний сигнальний шлях цАМФ
• Часткова зворотність після відміни літію (63% пацієнтів не повертаються до нормальної концентрації сечі через рік після припинення)
• Тривале застосування → необоротне ураження нирок

Інші препарати:

• Деметоксициклін (антибіотик)
• Амфотерицин В (протигрибковий)
• Цисплатин, іфосфамід (хіміотерапія)
• Фоскарнет (противірусний)

2. Електролітні порушення:

• Гіпокаліємія (калій ❤️,5 ммоль/л) — знижує експресію AQP-2
• Гіперкальціємія (кальцій >2,6 ммоль/л) — пошкоджує ниркові канальці, знижує відповідь на АДГ

3. Хронічна хвороба нирок:

• Полікістоз нирок
• Хронічний пієлонефрит
• Обструктивна уропатія (камені, пухлини)
• Амілоїдоз нирок
• Серповидно-клітинна анемія (ураження мозкової речовини)
• Ниркова недостатність будь-якої етіології

4. Інші:

• Гіпопротеїнемія (низький рівень білка в крові)
• Множинна мієлома

Спадкові причини:

Х-зчеплений ННД (найчастіший):

• Мутації гена AVPR2 (кодує V2-рецептор)
• Виявлено понад 270 різних мутацій
• Вражає переважно чоловіків (Х-зчеплений рецесивний)
• Жінки-носії можуть мати легкі симптоми
• Проявляється зазвичай у немовлячому віці (перші тижні-місяці життя)

Аутосомно-рецесивний/домінантний ННД:

• Мутації гена AQP2 (кодує аквапорин-2)
• Рідкісніший, ніж Х-зчеплений варіант
• Проявляється у ранньому дитячому віці

Клінічні прояви нецукрового діабету

Клінічна картина нецукрового діабету характеризується класичною тріадою симптомів:

1. Поліурія (надмірне сечовиділення)

Визначення:

• Об’єм сечі >3 літри/день у дорослих
• У дітей: >2 л/м² площі тіла або >50 мл/кг ваги/добу

Характеристика сечі:

• Прозора, “водяниста” (як вода)
• Низька питома вага (<1,005)
• Низька осмолярність (<300 мОсм/кг)
• Відсутність глюкози, білка (на відміну від цукрового діабету)

Вираженість:

• При повному ЦНД або ННД: 5-20 літрів/день (у тяжких випадках до 30 л/день!)
• При частковому: 3-8 літрів/день

2. Полідипсія (надмірна спрага)

Визначення:

• Споживання рідини >3 літри/день

Характеристика:

• Постійне, нестерпне відчуття спраги
• Пацієнти завжди носять із собою воду
• Перевага холодній або льодяній воді
• Пиття води вночі

Механізм:

• Організм втрачає багато води з сечею
• Осмолярність крові підвищується → стимуляція центру спраги в гіпоталамусі
• Компенсаторна реакція для попередження зневоднення

3. Ніктурія (часте нічне сечовиділення)

• Необхідність прокидатися 5-10 разів за ніч для сечовипускання
• Порушення сну, хронічна втомлюваність
• Значно погіршує якість життя

Додаткові симптоми:

При адекватному доступі до води:

• Хронічна втомлюваність, слабкість
• Дратівливість, порушення концентрації уваги
• Зниження працездатності
• Соціальна дезадаптація (необхідність постійного доступу до туалету)

При неможливості достатнього пиття (діти, літні, хворі):

• Дегідратація (зневоднення)
• Сухість шкіри та слизових
• Блідість, западання очей
• Підвищення температури тіла
• Тахікардія, ортостатична гіпотензія
• М’язова слабкість, судоми
• Гіпернатріємія (натрій >147 ммоль/л)
• Гіперосмолярність плазми (>295 мОсм/кг)

При тяжкій дегідратації (невідкладний стан):

• Порушення свідомості (сплутаність, летаргія, кома)
• Судоми
• Внутрішньочерепна кровотеча (через «здути гіпертонічну дегідратацію» мозок зменшується → розрив судин)
• Гостра ниркова недостатність

Особливості у дітей:

Немовлята та маленькі діти:

• Неспокій, безперервний плач
• Відмова від їжі, віддає перевагу воді
• Блювання, запори
• Затримка росту та розвитку (failure to thrive)
• Гіпертермія (підвищена температура)
• Нічний енурез (нетримання сечі)
• Затримка психомоторного розвитку (при повторних епізодах дегідратації)

Старші діти:

• Симптоми аналогічні дорослим
• Шкільні проблеми через часті відвідування туалету
• Затримка статевого дозрівання (при тривалому неконтрольованому перебігу)

Адипсичний нецукровий діабет (дуже рідкісний!):

• Відсутність відчуття спраги через ураження центру спраги в гіпоталамусі
• Найчастіше після хірургії аневризми передньої сполучної артерії мозку (40% випадків адипсичного ЦНД)
• Вкрай небезпечний: пацієнти не п’ють достатньо води → тяжка дегідратація, гіпернатріємія
• Високий ризик смертності (~40%)
• Супутні ускладнення: гіпонатріємія, венозні тромбоемболії, судоми, гостра ниркова недостатність, рабдоміоліз

Діагностика нецукрового діабету

Діагностика нецукрового діабету складається з кількох етапів:

Етап 1: Підтвердження гіпотонічної поліурії

1. Збір анамнезу:

• Об’єм сечі за добу, характер сечі
• Кількість випитої рідини
• Час початку симптомів
• Травми голови, операції в анамнезі
• Прийом літію або інших препаратів
• Сімейний анамнез (спадковий ННД)

2. Добовий збір сечі (24 години):

• Об’єм сечі >3 л/добу (дорослі)
• Питома вага сечі <1,005
• Осмолярність сечі <300 мОсм/кг (гіпотонічна сеча)

3. Аналіз крові:

• Натрій плазми:
  • >147 ммоль/л → діагностичний для ЦНД або ННД (у поєднанні з гіпотонічною поліурією)
  • <135 ммоль/л → первинна полідипсія
  • 136-147 ммоль/л → потрібні подальші тести
• Осмолярність плазми: зазвичай підвищена або на верхній межі норми
• Глюкоза крові — виключити цукровий діабет
• Калій, кальцій — виключити гіпокаліємію, гіперкальціємію

Диференціальна діагностика поліурії:

• Цукровий діабет — глюкоза в сечі, глікемія >11 ммоль/л
• Первинна полідипсія — психогенне надмірне пиття, низький натрій
• Осмотичний діурез — після введення манітолу, контрасту, при гіперглікемії, відновленні після ниркової недостатності
• Діуретики — прийом сечогінних препаратів

Етап 2: Проба з обмеженням рідини (проба з сухоїдінням, водна депривація)

Мета: Оцінити здатність організму концентрувати сечу при зневодненні.

Золотий стандарт діагностики НД.

Проведення:

• Виконується в стаціонарі або спеціалізованому ендокринологічному центрі під медичним наглядом
• Пацієнту заборонено пити рідину на 8-17 годин
• Починають зранку (після нічного сну)
• Кожні 1-2 години:
  • Вимірювання ваги тіла
  • Аналіз осмолярності сечі
  • Аналіз натрію та осмолярності плазми
  • Артеріальний тиск

Критерії припинення тесту (кінцеві точки):

1. Тривалість 17 годин
2. Натрій плазми ≥150 ммоль/л
3. Втрата 3-5% ваги тіла
4. Дві послідовні осмолярності сечі не відрізняються >10% та втрата 2% ваги
5. Ортостатична гіпотензія або погіршення стану

Інтерпретація:

Чутливість: 80-100%
Специфічність: 67-100%

Етап 3: Проба з десмопресином (диференціація ЦНД vs ННД)

Після завершення проби з депривацією пацієнту вводять десмопресин (синтетичний аналог АДГ):

• 2-4 мкг підшкірно або внутрішньовенно (інтраназальне не рекомендується через непередбачуване всмоктування)
• Через 1-2 години знову вимірюють осмолярність сечі

Інтерпретація:

Чутливість для диференціації ЦНД vs ННД: 97-100%
Специфічність: 80-100%

Етап 4: Сучасний метод — вимірювання копептину

Копептин — це С-термінальний пептид про-вазопресину, що вивільняється разом з АДГ із задньої частки гіпофіза.

Переваги:

• АДГ нестабільний у крові (швидко розпадається), копептин стабільний (залишається днями)
• Копептин сильно корелює з рівнем АДГ
• Комерційно доступний аналіз крові

Використання:

1. Базальний рівень копептину:

• >21,4 пмоль/л → діагностичний для ННД (чутливість 100%, специфічність 100%)

2. Після осмотичної стимуляції (гіпертонічним розчином NaCl):

• Інфузія 3% NaCl до досягнення натрію плазми >150 ммоль/л
• Вимірювання копептину:
  • <4,9 пмоль/л → ЦНД (чутливість 93,2%, специфічність 100%)
  • ≥4,9 пмоль/л → первинна полідипсія або норма

Загальна діагностична точність: 96,5%

Статус: Копептин поки що не використовується рутинно в багатьох закладах, але є перспективним діагностичним маркером.

Етап 5: Додаткові обстеження

При підтвердженні ЦНД:

• МРТ гіпоталамо-гіпофізарної ділянки з контрастом — виявлення пухлин, травм, інфільтративних процесів
• Оцінка функції передньої частки гіпофіза (ТТГ, кортизол, пролактин, ІФР-1, ЛГ/ФСГ) — виключити пангіпопітуїтаризм

При підтвердженні ННД:

• Біохімічний аналіз крові: калій, кальцій
• Ультразвукове дослідження нирок — виявлення структурних аномалій
• Аналіз на літій у крові (якщо пацієнт приймає)
• Генетичне тестування — при підозрі на спадковий ННД (особливо у дітей)

Лікування нецукрового діабету

Загальні принципи:

1. Адекватний доступ до води — основа лікування:

• Пацієнти повинні мати постійний доступ до питної води
• Пиття до спраги — природний регулятор водного балансу
• У легких випадках достатньо лише відновлення втрат рідини

2. Показання до специфічного лікування:

• Тяжкі симптоми (>10 л/добу сечі)
• Порушення якості життя (ніктурія, постійна спрага, соціальна дезадаптація)
• Неможливість адекватного пиття (немовлята, літні, хворі з порушенням свідомості)
• Гіпернатріємія на рутинних аналізах
• Адипсичний ЦНД (відсутність спраги)

Лікування ниркового (нефрогенного) нецукрового діабету

1. Усунення причини (якщо можливо)

Літій-індукований ННД:

• Відміна літію (за можливості, після консультації з психіатром)
• Покращення може настати через 3 тижні
• Але у 63% пацієнтів концентраційна здатність нирок не відновлюється повністю навіть через рік
• Тривале застосування літію → необоротне ураження

Електролітні порушення:

• Корекція гіпокаліємії (препарати калію)
• Лікування гіперкальціємії (регідратація, фуросемід, бісфосфонати)

Обструктивна уропатія:

• Хірургічне усунення обструкції

2. Адекватна гідратація — основа

• Достатній доступ до води
• У немовлят може знадобитися гастростома для забезпечення рідиною

3. Дієтичні обмеження

Мета: Зменшити осмотичне навантаження на нирки.

Рекомендації:

• Білок: ≤1,0 г/кг/добу (зменшує екскрецію сечовини)
• Натрій: <2,3 г/добу або <100 мЕкв/добу (зменшує осмотичний діурез)
• Загальне осмотичне навантаження: ~15 мОсм/кг/добу

Ефект: Зниження об’єму сечі на 30-50%

Обережно у дітей: Жорсткі обмеження можуть порушити ріст і розвиток.

4. Тіазидні діуретики

Препарат:

• Гідрохлоротіазид 25-100 мг/добу (дорослі), 1-4 мг/кг/добу (діти)
• Хлортіазид (рідка форма для немовлят)

Механізм:

• Інгібують Na-Cl котранспортер у дистальному канальці
• Натрійурез → зниження об’єму циркулюючої крові → компенсаторне підвищення реабсорбції води та натрію в проксимальному канальці
• Результат: зниження об’єму сечі на 30-50%

Дослідження:

• У дітей з ННД гідрохлоротіазид безпечний та ефективний
• Зменшує поліурію та покращує якість життя

5. Калійзберігаючі діуретики

Прогноз та якість життя

Прогноз:

Центральний нецукровий діабет:

• При адекватному лікуванні десмопресином прогноз відмінний
• Нормальна тривалість життя
• Виняток: адипсичний ЦНД (високий ризик тяжких ускладнень)

Нирковий нецукровий діабет:

• Більш складний у лікуванні
• Немовлята з вродженим ННД потребують інтенсивного догляду
• Ризик затримки розвитку при неадекватній гідратації
• При літій-індукованому ННД — можлива часткова зворотність після відміни

Якість життя:

Без лікування:

• Значне погіршення через постійну поліурію, полідипсію, ніктурію
• Соціальна дезадаптація (постійний доступ до туалету, обмеження подорожей)
• Порушення сну → хронічна втомлюваність, зниження продуктивності
• Ризик зневоднення при хворобах (нудота, блювання)

При адекватному лікуванні:

• Пацієнти ведуть нормальний спосіб життя